叹为观止!同期两篇《自然》揭示肿瘤内癌细胞交流和分工机制
记者/主持人:李 智
肿瘤究竟是如何在人体防御系统的严密监视下组建「黑窝点」的?它们真的是盲目疯狂的生长吗?它们是不是也有自己的「智慧」呢?
5月中旬,来自MIT的Tuomas Tammela博士团队和来自斯坦福大学医学院的Jing Shan Lim博士团队,同时在顶级期刊《自然》杂志上发表两篇重量级研究论文(1,2),揭示了肿瘤内部细胞之间,令人震惊的分工协作机制。更重要的是,透过这些复杂的机制,科学家也为癌症患者找到了更有效的治疗方法。
在我们看来,肿瘤就是一个肿块,我们很难看出肿瘤内部,甚至肿瘤之间存在差异。实际上,在一定程度上,肿瘤非常像一个胚胎。肿瘤细胞的分化命运也是有差异的。这就像胚胎的某些部分会分化成神经系统,有些会分化成心血管系统,有些会分化成呼吸系统。尽管肿瘤细胞的分化没这么彻底和明显。
随后,研究人员在胰腺导管腺癌肿瘤组织、结肠腺瘤以及结直肠癌肿瘤组织内检测出了Wnt蛋白表达细胞。这表明Wnt通路不仅在肺腺癌肿瘤组织内维持一部分细胞的增殖活性,也存在于其他上皮组织肿瘤内。
这就涉及到Notch通路了。其实科学家对Notch通路的研究已经有100多年了(5),已有研究表明Notch通路既能促进癌症也能抑制癌症(4),但是Lim博士在小细胞肺癌内更具体的阐明了这一机制。那么Notch是如何影响小细胞肺癌发展的呢?
原来事情并没有这么简单。通过将从小细胞肺癌中提取的NE与non-NE一起培养发现,两种细胞一起培养增殖能力大大提高,而将二者分开培养,则增殖能力被极大的削弱。而在单独NE培养基中加入non-NE的提取液,也能显著促进NE的增殖。同时nonNE提供的生长促进作用不会被Notch通路抑制剂阻断。也就是说NE的增殖是由non-NE中的某种物质产生的。
这表明肿瘤组织并不是在傻傻地主动削弱自己,而是在曲线救国。随后研究人员在nonNE以及病人血浆中检测到一种常见的促生物质肝素结合细胞因子(2)。这种物质是胶质细胞分泌的,促进神经细胞生长的物质。也就是说当NE上的配体与non-NE上的受体结合后,NE就会促进non-NE分泌肝素结合因子用于自己增殖。这就厉害了,机制的肿瘤组织还会给自己的主力准备后勤。
这还不算,更厉害的是,non-NE还会帮主力挡子弹。研究人员发现在化疗过程中,non-NE还与小细胞肺癌耐药显著相关。并且在一组小细胞肺癌病人内发现non-NE在化疗预后较差病人肿瘤组织数量大大增加,同时,在肿瘤异种移植模型里,用Notch抑制剂与化疗联合用药达到了超过二者单独使用的更好的效果。并且non-NE数量更少。
这就很清楚了,对Wnt与Notch两个通路的深入探索,让我们对肿瘤的内部机制有了更加清楚的认识。这也为癌症的治疗开辟了新的方向。例如在肺腺瘤时期使用Wnt抑制剂可以抑制其恶化。在化疗耐药的小细胞肺癌患者可以联合使用Notch抑制剂,而对由NE过度繁殖的小细胞肺癌,我们也能通过激活Notch通路来抑制其生长。正所谓知己知彼才能百战百胜,对癌症更深入的了解更有利于我们对抗癌症。
参考资料:
1. Tammela T, Sanchez-Rivera F J, Cetinbas N M, et al. A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma[J]. Nature, 2017.
2. Lim J S, Ibaseta A, Fischer M M, et al. Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer[J]. Nature, 2017.
3. Clevers, H., Loh, K. M. & Nusse, R. An integral program for tissue renewal and regeneration: Wnt signaling and stem cell control. Science 346, 1248012 (2014)
4. Koch, U. & Radtke, F. Notch and cancer: a double-edged sword. Cell. Mol. Life Sci. 64, 2746–2762 (2007).
5. Ntziachristos, P., Lim, J. S., Sage, J. & Aifantis, I. From fly wings to targeted cancer therapies: a centennial for notch signaling. Cancer Cell 25, 318–334 (2014).