結核妖精 離床醫學 2024-09-01

世界衛生組織關於耐葯結核病治療的關鍵性修訂的快速通告

背景

結核病不僅仍是全球公國衛生安全的重大威脅，還是最致命的傳染病之一。2022年，全球約1060萬發病病例，130萬死亡病例，約41萬人罹患耐多葯和利福平耐葯結核病（MDR/RR-TB）。儘管所有這些患者都應該接受含二線抗結核藥物方案的治療，全球只有不到18萬MDR/RR-TB患者被各國報告納入治療。近年來，在結核診斷和藥物研發方面取得了重大的進展，讓全球多個國家的MDR/RR-TB患者實現了早發現、早治療和較高的治療成功率。在過去的十年中，對於抗結核新葯及其新方案的研究為數個新方案的問世奠定了理論基礎。這些研究產出的證據為世衛組織（WHO）修定其指南建議提供了堅實的循證基礎。同時，這些指南建議也逐漸被各國採納。啟用像貝達喹啉、普托馬尼、利奈唑胺以及德拉馬尼這樣新型和老葯新用抗結核藥物，以及將抗結核注射劑逐漸淘汰的趨勢，讓MDR/RR-TB患者的治療體驗及其治療成功率得到了重大的改善。2022年，那些在頭一年開啟抗結核治療的全球MDR/RR-TB患者中，治療成功率達到63%，較2012年的50%顯著改善。最新的結核病以及耐葯結核病（包括MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB）治療循證指南於2022年5月由WHO發布（即「WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment」）。同年8月和12月，WHO相繼發布了「WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment: tuberculosis care and support」和「WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment」兩部指南文件。這些指南文件的制定和修訂都嚴格遵循了GRADE證據評價流程及其標準。患者能及時獲得這些最為安全、有效的化療藥物和方案是改善治療轉歸、降低毒副反應、改善服藥耐受、改善生存生活質量、防止發生和獲得額外的耐葯的關鍵保障。近年來，多個新型抗結核藥物及其構成的短程方案（4-或6-個月）問世，並被WHO推薦用於治療敏感和耐葯結核病。目前，儘管在納入條件上還有一些制約，BPaLM作為一種新型有效的方案被WHO推薦治療那些對方案中其他氟喹諾酮類耐葯或不耐葯的MDR/RR-TB患者。而那些對氟喹諾酮類和至少一種A組藥物耐葯的患者（XDR-TB），則必須接受一種長程（≥18個月）方案治療，儘管這類方案療效和服藥可耐受性都較差。在過去幾年間，研究人員一直在對治療MDR/RR-TB的不同藥物組合和療程進行驗證，且這些方案都尚未得到WHO指南制定小組（GDG）的評價。這些方案包括一種6個月的基於BPaL的同左氧氟沙星（LFX）或氯法齊明（CFZ）或兩種藥物一塊聯用的方案（即在南非開展的BEATTuberculosis臨床試驗，NCT04062201）以及一系列用於治療那些對氟喹諾酮類敏感的MDR/RR-TB患者的9個月方案（即由MSF開展的endTB臨床試驗，NCT02754765）。上述兩個臨床試驗產出的證據已經同WHO分享，並於2024年6月24-27日間召開了相關的GDG會議來對這些治療MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB的新證據進行綜述評價，以保證這些最新的方案能讓符合適應症的患者獲益。本GDG啟用了GRADEpro「證據到決策」框架模版來引導指南的制定。以下幾個因素決定了指南建議/推薦的方向和力度（即強烈推薦或有條件推薦），包括估算療效（「證據的質量」）、值以及偏好的確定性，預期理想以及不理想效果有多大的影響？這些方案利弊平衡的確定性以及方案的可接受性和可行性。GDG就哪個人群需要哪種方案治療及其入組條件給出了建議。同時在條件運行的情況下，就方案如何實施推廣給出了意見。所有GDG決策都是經過對建議/推薦進行討論達成共識做出。

關鍵的修訂

6個月方案

目前BEAT-Tuberculosis臨床試驗產出的關於啟用一個新的6個月貝達喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺（600 mg），左氧氟沙星以及氯法齊明（BDLLfxC方案）的最終結果已經被用於評價「這一新方案在治療MDR/RR-TB或pre-XDR-TB時是否比目前WHO推薦的方案更加安全有效？這個問題。該臨床試驗在參考受試者的氟喹諾酮類葯敏（DST）結果后決定方案是納入左氧氟沙星還是氯法齊明。如果受試者在確診RR-TB的時無法確定FQ是否耐葯，應該立即啟用BDLLfxC方案治療（只要沒有FQ葯敏結果，就應該將Lfx和Cfz保留在方案中）。如果療程期間顯示受試者FQ敏感就應該將Cfz拿掉，繼續BDLLfx方案治療；而那些FQ耐葯的受試者則將Lfx拿掉，繼續BDLC方案治療。在該臨床試驗期間，各研究方案都同目前推薦的全口服含BDQ方案（絕大多數對照組受試者接受了9個月的含Lzd方案治療）進行對照。該臨床試驗的數據集包含來自重癥結核病患者、HIV感染人群（雙感患者）、兒童、未成年人以及少數妊娠期女性的數據。證據概況詳見表1。

GDG認為該6個月方案可以取代此前推薦的9個月或長程（≥18個月）方案，在規劃條件下在此前沒有暴露過這些藥物（定義為＞1個月的服藥）的患者中治療MDR/RR-TB。在BEAT-Tuberculosis臨床試驗中，同對照組方案比較，BDLLfxC方案顯示了良好的有效性和安全性。

GDG就以下建議達成了共識：

WHO建議啟用一種6個月BDQ/DLM/LZD（600mg）/LFX/CFZ（BDLLfxC）方案治療FQ類耐葯或敏感的MDR/RR-TB患者（有條件的推薦，證據信度非常低）。該6個月方案展現了很高的治療成功率。同時，該方案的構成藥物已經被推薦在所有患者人群中廣泛使用。該臨床試驗的證據指出該方案在符合適應症的MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB患者（不考慮他們HIV感染狀況）中可能是安全、有效的。鑒於試驗對象包括兒童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性，說明這一方案在這些人群中使用的可能性。所以，該臨床試驗提供的證據將支持這一新方案被推薦在規劃條件下治療多個不同患者人群中。

9個月方案

來自endTB臨床試驗的最終結果，即評價五種不同9個月方案治療MDR/RR-TB的有效性、安全性結果，目前已經被用於評價「這些用於治療那些對FQ類敏感且沒有二線葯暴露史（定義為＞1個月服藥）的MDR/RR-TB患者的由BDQ/LFX或MFX/LZD/CFZ/DLM/PZA構成的不同的全口服藥物組合（BLMZ/BLLfxCZ/BDLLfxZ/DCLLfxZ以及DCMZ）是否比目前WHO推薦的長程（≥18個月）方案更安全、有效？」。在endTB臨床試驗中，每個試驗方案都被拿來同目前推薦的長程（≥18個月）全口服含BDQ方案進行比較。數據集覆蓋人群包括重癥結核病患者、PLHIV、未成年人以及少數妊娠期女性。同時，endTB臨床試驗提供的這些證據將支持推薦這些方案在規劃條件下在像兒童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性這樣的人群中治療MDR/RR-TB。證據概況詳見表2-4。

GDG認為對於符合適應症的確認對FQs敏感的MDR/RR-TB患者，三種9個月全口服方案（即BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）可能是安全有效的，並可以取代療程≥18個月的長程方案。GDG開展的相關綜述結果不支持啟用DCLLfxZ以及DCMZ方案，因為它們都同較高的治療失敗、複發以及發生獲得耐葯的比例有關。

GDG就以下建議達成了共識：

WHO推薦使用三種9個月全口服方案（即BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）取代目前推薦的長程（≥18個月）方案治療那些已經排除FQs耐葯的MDRF/RR-TB患者。就這三個方案的優先順序而言，BLMZ＞BLLfxCZ＞BDLLfxZ（有條件推薦，證據信度非常低）。

總結

所有MDR/RR-TB患者，包括那些對FQs耐葯的患者，都有在規劃條件下從有效的或短程或長程全口服方案獲益的需求。2022年修訂的DR-TB治療指南加入了一種新的6個月BPaLM方案，並將其作為一線核心方案優先推薦給符合適應症的患者。而新的BDLLfxC方案可以將6個月短程方案擴展到像兒童、未成年人以及妊娠期女性這些不能從目前推薦的BPaLM方案獲益的人群（由於普托馬尼缺失關鍵的用藥安全性和劑量數據）。儘管GDG強烈建議對所有患者在療前開展FQs DST，但無從獲取DST不應該延遲對pre-XDR-TB患者也有效的藥物方案的啟動。

• 6個月的BPaL（600mg）M方案可以在規劃條件下取代9個月或長程（≥18個月）方案，治療此前沒有暴露于貝達喹啉、普托馬尼以及利奈唑胺（定義為＞1個月服藥）的MDR/RR-TB患者（≥14周歲）。如果有證據顯示患者對FQs耐葯（即pre-XDR-TB患者），則可以將莫西沙星拿掉，啟用BPaL方案治療。
• 6個月BDL（600mg）LfxC方案可以在規劃條件下取代9個月或長程（≥18個月）方案，治療所有此前沒有暴露于貝達喹啉、普托馬尼以及利奈唑胺（定義為＞1個月服藥）的MDR/RR-TB患者。參考FQs DST結果（FQs耐葯與否），該方案可以拿掉左氧氟沙星或氯法齊明。如果患者在確診RR-TB的時無法確定FQ是否耐葯，應該立即啟用BDLLfxC方案治療（只要沒有FQ葯敏結果，就應該將Lfx和Cfz保留在方案中）。如果患者FQ敏感就應該將Cfz拿掉，繼續BDLLfx方案治療；而那些FQ耐葯的呼喊著則將Lfx拿掉，繼續BDLC方案治療。現有證據涵蓋了兒童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性，說明該方案在這些患者人群中開展治療的可能性。

• 比起目前推薦的長程（≥18個月）方案，應該優先考慮啟用經優化的9個月全口服方案（BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）治療那些FQs耐葯被排除的，此前沒有暴露于貝達喹啉、普托馬尼以及利奈唑胺（定義為＞1個月服藥）的MDR/RR-TB患者。三個方案的優先順序是：BLMZ＞BLLfxCZ＞BDLLfxZ。在決策患者是否納入這些方案時，需要對患者開展快速DST或FQs耐葯排除檢測。

• 比起長程（≥18個月）方案，應該優先考慮啟用9個月全口服含BDQ方案治療那些此前沒有暴露於二線治療方案（包括貝達喹啉），沒有發生FQs耐葯，沒有廣泛肺部病灶或重症肺外結核的成人和兒童MDR/RR-TB患者。在這些方案中，2個月利奈唑胺（600mg）替代4個月乙硫異煙胺。在決策患者是否納入這些方案時，需要對患者開展快速DST或FQs耐葯排除檢測。

• 那些耐葯譜過於廣泛DR-TB（如XDR-TB）的或不符合方案納入條件或短程方案治療失敗的患者，將從遵照WHO指南抗結核藥物分類制定的個體化的長程（≥18個月）方案中獲益。

• 為患者提供對症合適的化療方案進行決策不僅應該考慮臨床判斷、患者的好惡，還應該考慮患者的DST結果、治療史、發生毒副反應的風險以及患病的嚴重程度以及病灶的位置。

• 所有的抗結核化療都應該遵循WHO推薦的相關標準，包括以患者為中心的關懷和支持，只要條件允許就應該執行嚴格的知情同意制度，良好的臨床操作（GCP）原則，主動的用藥安全性監測和管理以及對患者及其耐葯情況開展常規的監測以評價方案的療效。

原文鏈接：

https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/378472/B09123-eng.pdf?sequence=1

結核幫編譯組：陳梓（創新聯盟）

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