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RSS/FEED訂閱一個生物狗的科普小園｜高中化學阿司匹林實驗做不成了，是仿製葯質量不好嗎？
2025年1月26日
CDT 檔案卡標題：高中化學阿司匹林實驗做不成了，是仿製葯質量不好嗎？
作者：Y博的科普園
發表日期：2025.1.26
來源：一個生物狗的科普小園
主題歸類：仿製葯
CDS收藏：公民館
版權說明：該作品版權歸原作者所有。中國數字時代僅對原作進行存檔，以對抗中國的網路審查。詳細版權說明。
1月20日，《經濟觀察報》刊登了一篇題為《一位高中化學老師的困惑：阿司匹林實驗怎麼做不成了》的報道。報道里，國內一所知名中學的高中化學老師發現中學化學課的「阿司匹林腸溶片檢測實驗」，用原研阿司匹林片和仿製版做出來的結果不一致。
正值民眾對仿製葯質量是否靠譜高度關注的時刻，報道發出來后引發了熱議。其實很快也有不少人解釋實驗觀察到的不一致，不代表仿製阿司匹林沒有做到和原研葯的一致性。但這幾天後台很多人還在說這個實驗，而且有個挺有影響的號在說我不懂國情的時候也以該實驗為例，可見此事還在誤導很多人，因此做點說明。
該實驗的基本原理是阿司匹林腸溶片里的有效成分，乙酰水楊酸，水解後會產生水楊酸，水楊酸溶液加入氯化鐵後會形成紫色化合物，也就是溶液會變成紫色。但根據中國藥典，阿司匹林里遊離水楊酸比例不能超過1.5%——因為水楊酸對腸胃刺激很大，阿司匹林的誕生也是通過乙酰化，製成對胃部刺激小的乙酰水楊酸。而乙酰水楊酸溶液加入氯化鐵應該不會變色。
教材里的實驗只要求把阿司匹林片水解，製成水楊酸溶液后加入氯化鐵。但這位老師比較嚴謹，一直讓學生先做個空白實驗，就是取阿司匹林片，只碾磨不水解，先往這個阿司匹林片溶液（乙酰水楊酸溶液）里加氯化鐵。這時由於都是乙酰水楊酸，不該有變色反應。過去這位老師一直用原研葯，確實如此，如今用一些仿製葯，卻發現明明是乙酰水楊酸溶液，居然也有變色的：
上圖引自原報道，可見不同品牌的「阿司匹林」，碾磨后加入氯化鐵，顏色變化不一致。
這個結果讓化學老師很困惑，同樣困惑的應該也有《經濟觀察報》的記者。他們應該都是想這麼明顯的顏色區別，是不是說明有的仿製阿司匹林片里存在明顯高於原研葯的遊離水楊酸？可這個變色畢竟不是定量的實驗，像記者寫道「值得注意的是，通過試管試驗觀察出變色並不一定意味著藥品質量不合格。根據《藥典》，只有當水楊酸含量超過標量1.5%時才屬於不合格藥品。」
而記者聯繫「藥品檢驗研究院詢問是否可檢測藥物成分是否超標，工作人員回復稱，不對私人提供檢測服務」，陷入了僵局。
老百姓看了恐怕都不會想那麼多，就是覺得你們專家不是說仿製葯和原研葯一致嗎？這一看就不一樣，怎麼一致啊？
仿製阿司匹林的溶液為什麼和原研不一致，我看到網上最好的一個解釋是關於輔料的，以下是拾人牙慧。
仿製葯的要求簡化來說是有效成分相同，劑量和原研一樣，然後在體內能有一致的作用——最近常說的生物等效性就是指這個。不過這些標準都是針對有效成分來說的，絕大部分藥物不僅有有效成分，還有輔料，這些輔料可以是用於保證藥品的大小形狀，或者增加穩定性、水溶性等等，作用也很關鍵。
不同於有效成分，仿製葯可以採用與原研葯不同的輔料。甚至就是原研葯，也完全可以並可能因為生產流程等各方面的變化，更改使用的輔料種類。
因此要注意，當化學老師拿阿司匹林片做乙酰水楊酸檢測實驗時，他拿的其實是乙酰水楊酸以及各種輔料加在一起的混合物。沒有水解的乙酰水楊酸不會和氯化鐵產生變色反應，不代表輔料中的物質不會和氯化鐵結合，出現包括變色在內的各種變化。
而在阿司匹林的生產過程中，為了增加穩定性，抑制貯存期間發生水解形成水楊酸，經常會加入酒石酸這種物質作為輔料。這個在一些專利里都有提及：
上面這段是從2023年申請的一個專利上摘錄，應該不是現在有了中學化學實驗，有人來洗地，此外，這是國內的專利，想必也不是不懂國情。
酒石酸，tartaric acid，大家別一看這名字覺得又是啥嚇人的黑科技，其實是廣泛存在於植物中的一種有機酸，葡萄里有，葡萄酒里也有。在生活中，它是飲料添加劑，也廣泛用於藥物生產。酒石酸和鐵離子結合，恰好也能產生紫色的化合物。
所以，如果某個仿製阿司匹林的輔料里有酒石酸，在這位化學老師的實驗里，就可能導致變色現象，即酒石酸的存在可以干擾該實驗。
網上也有人解釋了，不同阿司匹林廠家用的生產工藝不一樣，有的會用酒石酸，有的不用，因此導致不同「阿司匹林」的顏色不一。
但這些都不能說明哪個「阿司匹林」里水楊酸超標了，或者不合格。最近微博上的凱喜博士也用色譜檢測了幾個仿製葯的乙酰水楊酸含量，發現和原研葯高度一致，遊離水楊酸都很少，感興趣的可以去看看。
其實這個化學實驗，說明的是國內的教材還有需要提高的地方。像阿司匹林水解實驗，出發點固然好，讓學生通過生活中常見的東西來學習化學知識，但具體設計欠妥當。畢竟生活里「純」化合物相對少見，像我們說泰諾是對乙酰氨基酚，可泰諾的藥片里肯定不是只有對乙酰氨基酚，說不定澱粉這些填充料比對乙酰氨基酚還多呢。讓學生拿只知道有乙酰水楊酸，其它各種分子未知的藥片做實驗，無論結果是否符合預期，都缺了點嚴謹。
這個實驗，比較合適的還是去買乙酰水楊酸原料，賣化學試劑的公司就有賣。
上面是美國這邊我隨便搜的，100克賣24.8美元。那位老師用的阿司匹林片多為100毫克規格，也就是0.1克。買100克規格的原料（純度>99%），假設每個實驗用一片葯的量，足夠做1000個實驗，單次成本人民幣1毛8左右，應該不是太大的實驗經費負擔。
此外，即便不論輔料帶來干擾，該實驗也不是驗證仿製阿司匹林是否合格的恰當參考。嚴謹地看，無論仿製阿司匹林在此實驗里是否和原研一樣，都不能說明仿製版有沒有做到一致性。
實驗中所用的是阿司匹林腸溶片，需要做到的是在pH值低的胃部酸性條件下，藥片包衣維持完整，不釋放有效成分，到腸道pH升高，不再處於酸性環境下，釋放藥物分子。
實驗中，老師將藥片碾磨后製成溶液，這和藥片進入人體后的有效成分釋放過程完全不同。就算「顏色」和原研葯一致，和這些葯需要做到的在人體內的腸溶效果，有何干係？
最近有研究人員發了一些藥物溶解的視頻：仿製葯和原研葯到底有沒有差別？用視頻讓你眼見為實。裏面就有過了仿製葯和原研葯的溶出比較，其中過了一致性評價的和原研非常類似。當然，那裡面只有一個過評的仿製葯，不能代表所有仿製葯，但至少在思考角度上更值得參考。
其實明確仿製葯和原研葯一致的一致性評價要求更高，不僅是藥物釋放一致，還要在人體內的吸收代謝一致，也就是我們介紹過的生物等效性（進口原研葯退場？那醫保選的仿製葯到底是什麼？詳解仿製葯上篇）。
最後，《一位高中化學老師的困惑：阿司匹林實驗怎麼做不成了》一文在《經濟觀察報》公眾號上已被刪除，但《經濟觀察報》卻未對引發如此廣泛關注的報道做後續的解釋說明。不少媒體前幾天也都有引用評論這篇報道，似乎也沒看到有釋疑。這在我看來很不好。
參考資料
https://finance.sina.com.cn/wm/2025-01-20/doc-inefrnxx8882278.shtml
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- 🔥靈魂之謎|中華文化|治國大道
https://patentimages.storage.googleapis.com/a8/0d/76/d52ddf1c9721da/CN116617174B.pdf
