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RSS/FEED訂閱又一個肥胖元兇被發現 竟是阿爾茲海默症的元兇
「吃貨」已經成為當今社會的流行詞之一，許多人喜歡戲稱自己為吃貨，彰顯樂天心性，然而吃貨也有吃貨的煩惱——肥胖，過度攝食和運動量減少導致的肥胖已經成為困擾現代人的一個嚴峻的健康問題。
近日，美國德州大學西南醫學中心的研究人員在《Nature Metabolism》上發表了一篇
研究論文，為人類徹底了解並治療肥胖提供了重要的理論依據。
白色脂肪組織（WAT）中的線粒體功能是脂肪細胞生物學的一個重要但尚未被研究的方向。
在此，論文研究者報道了澱粉樣蛋白前體（APP）在通過高脂飲食（HFD）誘導后，造成白色脂肪組織中線粒體非常規錯誤定位，損害線粒體的功能，並最終促進肥胖。
充分認知並理解導致脂肪組織(AT)功能障礙的過程，對於理解肥胖的病理生理學是至關重要的，並且可以確定預防和治療肥胖相關性疾病的新靶點。
體重增加導致AT的擴張，包括脂肪細胞過度增生，導致脂肪細胞功能受損，繼而引起炎症和纖維化等病變。
肥大脂肪細胞抵抗胰島素對脂肪分解和葡萄糖攝取的作用，並表現為脂聯素分泌受損，而脂聯素是一種增強胰島素敏感性的激素。
肥大脂肪細胞缺氧的風險增加，因而誘導纖維化程序的啟動，限制了正常AT的生長。
臨床研究表明脂肪細胞增大與AT功能障礙、全身代謝缺陷和全身胰島素抵抗等相關聯。
皮下脂肪細胞大小的增加是肥胖相關合併症的預測指標，例如Ⅱ型糖尿病。
因此，以脂肪細胞增生作為治療方向有可能改善肥胖患者的代謝功能。
然而，脂肪細胞增生的驅動力尚未確定。
脂肪細胞代謝不良的另一個特徵是線粒體功能障礙，影響脂肪的生成、分泌和降解。
來自人類和動物研究的證據表明，肥胖與白色脂肪組織（WAT）中的線粒體功能障礙相關，表現為線粒體DNA（mtDNA）的減少、電子傳遞鏈（ETC）基因表達降低、線粒體氧化能力受損以及活性氧（ROS）水平升高等。
研究者通過在嚙齒類動物中構建轉基因和組織特異性敲除模型，已經鑒定了在線粒體功能上調節的幾個因素，包括解偶聯蛋白1（UCP1）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC1α）以及mitoNEET。
APP在神經科學領域有廣泛的研究，因為它通過產生有害的澱粉樣β蛋白（Aβ）聚集體誘導阿爾茲海默症（AD）的發病。
然而，很少有人研究APP在外周器官中的作用。
值得注意的是，APP在小鼠和人類WAT中都有表達，並且高脂肪飲食(HFD)會大量誘導APP的表達。
有研究曾發現系統APP缺乏導致體重下降15-20%，但其原因還不清楚。
在此，研究者報道了肥胖條件下APP在脂肪細胞線粒體中的一個非常規定位，以及APP在調節脂肪細胞線粒體功能、脂肪分解和過度增生中的重要作用。
研究人員建立了脂肪細胞特異性、多西環素(Dox)誘導的APP過表達和APP基因敲除小鼠模型，並通過研究發現：APP在脂肪組織中上調，並在肥胖條件下於脂肪細胞線粒體中富集。
文章作者YuA. An等表示：在人類和小鼠中，肥胖會導致白色脂肪組織（WAT）中大量產生澱粉樣蛋白前體（APP），同時APP會在線粒體中富集。
錯誤定位的澱粉樣蛋白前體（APP）擾亂了蛋白質輸入系統，進而導致白色脂肪組織（WAT）中的線粒體功能障礙。
脂肪細胞特異性和線粒體靶向的澱粉樣蛋白前體（APP）過表達小鼠，表現出體重增加、胰島素敏感性降低以及白色脂肪組織（WAT）功能異常，這是由脂肪細胞的過度增生機制導致的。
清除脂肪細胞中的澱粉樣蛋白前體（APP）可以拯救因高脂飲食（HFD）受損的線粒體功能，並且具有相當大的防止體重增加和全身代謝不足的保護作用。
總的來說，本論文研究者通過眾多實驗數據突出了澱粉樣蛋白前體（APP）在調節白色脂肪組織（WAT）線粒體功能和肥胖相關代謝功能障礙中的重要作用，為人類認知引起肥胖的具體分子機制並治療過度肥胖及預防肥胖併發症提供新思路和新方向！
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來源：Nature子刊
