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柳叶刀:四药合一复方制剂能降低一半心血管病风险

2019年09月13日 4:09 PDF版 分享转发

2019年发布的《中国病报告》显示,我国心病患病率及死亡率仍处于上升阶段,患病人数达2.9亿,死亡率占居民疾病死亡构成的40%以上。心血管疾病的预防(三级预防)一直是临床医师关注的重点难点问题。

15年前,人们提出了新的治疗策略——固定剂量药物联合疗法(复方制剂策略),作为降低心血管疾病风险的一种可接受且节约成本的方法。随后世界各地的研究尝试了不同配方的复方制剂用于预防和治疗心血管疾病,并取得了一些成果。但固定剂量药物联合疗法(复方制剂策略)对于预防心血管疾病的远期疗效的研究随访结果极少,其中最大的两项研究,TIPS(2053名患者)和Jumpire(2004名患者),其随访时间也仅仅分别只有12周和15个月。

今年8月24日,伊朗德黑兰医科大学Reza Malekzadeh等研究者在《》杂志发表了一项PolyIran研究(一项两组、随机分组试验,队列研究),是目前为止唯一一个阐述了固定剂量药物联合疗法(复方制剂策略)预防心血管疾病远期疗效的研究,随访时间长达5年。该研究使用的复方制剂包含四种药物:阿司匹林、阿托伐他汀、氢氯噻嗪和依那普利或缬沙坦,评估了复方制剂对心血管疾病一级和二级预防的有效性及安全性。

PolyIran研究共有50045名来自伊朗Golestan省的参与者,其中20%来自城市,80%来自农村,年龄跨度在40-75岁。这篇文章作者在2011年2月22日至2013年4月15日,纳入了6838名50岁以上来自农村地区的受试者,随机分为初级护理组3417名,复方制剂组3421名。具体筛选和纳入流程见图1。

图1.患者筛选和纳入流程表

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初级护理组干预措施包括低盐、低糖、低脂肪的健康饮食、锻炼、体重控制和戒菸等生活方式的干预,而不采用药物治疗,由PolyIran研究小组成员在第3和第6个月以及之后的每6个月进行随访跟踪。复方制剂组患者服用复方制剂片,该组受试者先服用1号复方制剂(含有氢氯噻嗪12.5 mg,阿司匹林81 mg,阿托伐他汀20 mg,依那普利5 mg),在随访期间出现咳嗽的受试者则更换服用2号复方制剂,将依那普利5 mg更换为缬沙坦40 mg。共随访60个月(5年)。

两组研究对象基线情况进行统计学分析显示,两组间患者性别(p=0.29)和年龄(p=0.9)无统计学差异。治疗前存在的心血管疾病(p=0.19)、(p=0.85)、(p=0.36)、胆固醇基线水平(p=0.69)、抽菸(p=0.95)亦无统计学差异(见图2-3)。

图2

图3

研究的主要结果为心血管事件(急性冠脉综合征住院、致命性、猝死、心力衰竭、冠状动脉血运重建手术、非致命性和致命性卒中)的发生。在随访期间,初级护理组有301名(8.8%)受试者发生了重大心血管事件,而复方制剂组有202名(5.9%),复方制剂使心血管事件风险显著降低34%。两组间次要结局的情况:复方制剂组致死(p=0.014)和非致死(p=0.021)缺血性心脏病、致死(p=0.013)和非致死(p=0.010)的风险显著低于初级护理组。总死亡率(p=0.43)、非心血管事件死亡率(p=0.71)、猝死(p=0.26)、心力衰竭(p=0.53)的风险亦没有显著差异(见图4)。

依从性对于研究结局也有明显的影响。依从性高的复方制剂组受试者[中位依从性为80.5%(IQR48.5–92.2)]的心血管事件风险降低了57%(见图3)男性和既往高血压患者的高依从性比例高于女性,但吸菸和既往心血管疾病患者的依从性较低。这些依从性的差异部分可以解释为受试者的异常健康状况和共病的频率及严重程度。此外,受试者个人、心理和社会特征可能会影响他们的依从性。提高依从性是复方制剂治疗策略的主要优点之一,在大多数复方制剂的初步临床试验中被认为是主要结果。

图4.两组间次要结局的情况

对于血压的影响,复方制剂组较初级护理组在24个月时收缩压显著降低(平均差为3.05 mmHg, p=0.01)。在第60个月时,两组间收缩压和舒张压的降低差异不显著。对于低密度脂蛋白胆固醇的影响,无论是在第24个月(平均差异-24.65 mg/dl),还是在研究结束时(平均差异-19.54 mg/dl),复方制剂组的低密度脂蛋白胆固醇明显降低(p<0.001)(见图5)。该项研究中,服用复方制剂过程当中血压和低密度脂蛋白胆固醇得到明显改善。

图5.两组对血压及低密度脂蛋白胆固醇的影响

两个研究组的不良事件发生率相似。5年随访期间,报告了21例颅内出血(复方制剂组10例,初级护理组11例),复方制剂组确诊消化道出血13例,初级护理组为9例。

阿司匹林作为复方制剂的一种成分用于心血管疾病的一级预防仍然存在争议,主要是由于出血的副作用。对阿司匹林用于一级预防的荟萃分析表明,尽管在低风险和高风险人群中,心血管事件的发生率降低了大约11%。即使剂量低于100毫克,每天服用阿司匹林也会增加严重出血的风险。在这项研究中,高出血风险的个体被排除在试验之外,复方制剂组胃肠道或颅内出血风险没有显著增加。

PolyIran研究表明,使用复方制剂可使无心血管疾病史(一级预防)的患者发生主要心血管事件的风险降低约40%,而以前有心血管疾病史的患者(二级预防)的风险降低20%。虽然这一亚组分析的结果没有显示出显著的相互作用,但这些结果可能表明,对于没有心血管疾病病史的人,可以考虑使用复方制剂作为一级预防。

PolyIran研究是第一个大规模、长期、实用的随机试验,旨在研究固定剂量联合治疗对心血管疾病一级或二级预防的影响。主要心血管事件风险的降低(以及高依从性人群的风险降低更大)表明,固定剂量的复方制剂策略有助于实现联合国可持续发展目标,即在2030年之前将心血管疾病导致的过早死亡率降低至少三分之一。

由此可见,使用复方制剂可以有效预防主要心血管事件。药物依从性高,不良事件发生率低。复方制剂策略可以被认为是控制心血管疾病的一个额外有效的组成部分,特别是在低收入和中等收入国家。

来源:健康界

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