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RSS/FEED订阅研究：大脑神经退化的告诉你，为什么你应该好好睡觉
【希望之声2022年3月21日】（编辑：李文涵）失智症是个难解的神经退化疾病，国内外科学家皆投入大量研究，希望找出病理机制以研发新药。但人脑的神经网络复杂程度，超出目前理解范围，在用药之前，需要对神经网络有更清楚的认识。台湾中央研究院生物医学科学研究所的陈仪庄特聘研究员，带领团队与跨领域专家合作，除了研究神经细胞与神经胶细胞之间的影响，亦盼能以亨丁顿舞蹈症为模型，发展可沿用于其他神经退化疾病的治疗药物。
神经退化疾病至今仍无药可医
《元气网》报道，2016年年底，美国一间着名大药厂宣布其研发27年的失智症药物，在临床研究上效果不佳。消息一出，无论是科学家、病人或投资者都一片沮丧，全美生技股票甚至大跌了8～10%。2021年6月，另一家美国药厂发展多年的失智新药终于获得美国FDA有条件通过，但是否有足够疗效，仍产生许多争议。在这个低迷的气氛中，曾获得诺贝尔生理学或医学奖的生物学家巴尔的摩博士（Dr. David Baltimore），站出来鼓励大家：
其实我们对神经细胞还不够了解，如果够了解，很多问题我们会事先想到。
失智症治疗在台湾也颇受关注，尤其近年高龄社会问题更为严重，报纸社会版不乏因家人无力长期照顾失智长辈而发生的悲伤故事。早在十几年前，政府便开始推动失智药物发展，例如NRPB生技医药国家型科技计划。2012年立法院的临时议案中，数十位立法委员联合签名，要求政府会同中研院研发改善失智的抗体与药物。
但罗马不是一天造成的，若只急着研究药物的药效，而忽略全面了解，就很容易出差错。例如当科学家发现一种新药可以修复退化神经细胞的功能，若在尚未确定副作用时就立刻进行开发，便会增加临床实验的失败机率。因此，药物研发需更谨慎与深入。
此外，人脑神经网络的复杂程度远远超出目前的理解范围，这也是为什么至今仍无药物可快速根治神经退化疾病。国内外科学家尚在努力，从基础研究了解人脑的神经网络，中研院也投入大量心力，其中一个方向是以研究神经细胞为主体，探讨神经细胞和其他脑细胞（包括神经胶细胞）之间的影响。
记忆维持，仰赖神经网络
陈仪庄特别从基础原理来解释，说明科学家如何发展神经退化疾病模型，进而寻求开发药物的可能性。
人脑的神经网络中，以负责网络连结的「神经细胞」最为重要。神经细胞活动时会有很多电位经过，电位传导得越快，神经网络传递功能的效果越好。但在传导电位的过程中，如何避免「短路」，就需要靠「寡突胶质细胞」将神经细胞包起来保护。而大脑中占了85%的「星形胶质细胞」也非常重要，就像支持整个国家发展的基础工作人员，这群细胞扮演非常关键的支持角色。人脑中的神经网络人脑中的神经网络各司其职，包含神经细胞、星形胶质细胞、血管、…
「星形胶质细胞」一脚连接神经细胞、另一脚连接血管，帮助神经细胞接收养分，并协助清理代谢废物。个子很小的「微胶细胞」数量很少，仅占全部脑细胞的5%。它们仿佛大脑中的警察，一旦发现坏东西就会将之吞噬；而看到发炎状况时，则释放出细胞激素（cytokine），杀死入侵的细菌以抗发炎。目前已知几乎所有的神经退化疾症，都和微胶细胞失控有关。但微胶细胞是个双面刃：如果它分泌太多细胞激素，也会伤害神经细胞，这种情况在大脑老化时很容易发生。
对于神经细胞而言，顺利获取能量极为重要。血液中的葡萄糖，会先经过星形胶质细胞变成乳酸，乳酸再进入神经细胞转成能量。这个乳酸释放、吸收与转换能量的过程，有时候效果会变差，对长期记忆的形成及维系造成不利影响。葡萄糖转成能量血液中的葡萄糖，经过星形胶质细胞变成乳酸，再进入神经细胞转成能…
克莉丝蒂娜．阿尔贝里尼（Cristina M. Alberini）博士的实验室曾证实，将大量乳酸打入老鼠负责记忆的海马回组织中，会让老鼠的记忆力变好；这是因为神经细胞获得很充足的能量、得以顺利运作。这让我们了解：记忆的形成和维持皆须依赖神经网络顺利运作；过去的记忆也许并不是消失，而是无法顺利传导。人变得健忘，可能是神经网络的传导效率变差了，因此若能透过增加神经细胞能量，来促进神经网络的传导效能，也许可以改善失智。
神经退化原因：坏蛋白质堆积致祸
便秘是因为废物阻塞在肠道，引发极不舒服的感觉。对人脑中的神经细胞而言，若无法顺利代谢坏蛋白质，则会导致其堆积成斑块──就如便秘一般──阻碍神经传导功能，状况恶化时甚至会造成神经退化疾病，例如失智症、亨丁顿舞蹈症、渐冻人等等。
但神经细胞如何倒垃圾呢？这就要靠「脑脊髓液」帮忙。星形胶质细胞的脚会包住血管和神经细胞，在血管和星形胶质细胞中间形成一个极小的空间，足以让大脑中的脑脊髓液通过，把存在于神经细胞的坏蛋白质──例如造成失智症的类淀粉蛋白（Amyloid β, Aβ）──带出脑部排除，以防堆积成斑块。当脑脊髓液流通得越顺畅，代谢效果越好。脑脊髓液脑脊髓液流过神经网络，帮助神经细胞代谢不好的蛋白质，例如造成失智症的…
如果家里的灰尘越积越多，形成一座土丘，你的正常生活空间和机能就会逐步压缩、甚至丧失。这就是蛋白质斑块对神经细胞带来的威胁。多种神经退化疾病的神经细胞，都有蛋白质不正常堆积的情形，包含亨丁顿舞蹈症（图A）、阿兹海默症（图B）、帕金森氏症，以及渐冻人。年轻的时候，神经细胞会把坏蛋白质分解或排出，小小的微胶细胞也会跑来试着吞噬坏蛋白质；如果排清和吞噬的能力好，累积在脑中的坏蛋白质就越少。但坏蛋白质终究会渐渐积累，累积得越来越多，便在神经细胞周围（或细胞中）堆成一大坨斑块，导致神经细胞死亡、神经网络传导功能降低，这就是神经退化疾病产生的原因之一。神经细胞蛋白质不正常堆积不同神经退化疾病中，神经细胞都有蛋白质不正常堆积的情…
为了神经细胞好，你有理由多睡觉
内德加（Maiken Nedergaard）博士的研究室，以老鼠做了一个实验，在脑膜打进去不同分子大小的染料，观察染料如何随着脑脊髓液在脑中流动扩散。红色的染料分子比较大，绿色的染料分子比较小。他们发现脑脊髓液流动扩散的效果，和「年龄」及「睡眠」息息相关。
如图所示，年轻的老鼠（上方脑切片）脑脊髓液流通效果很好，小分子的红色染料和大分子的绿色染料遍布脑中混成黄色，大小分子在脑中跑得差不多快。但年老老鼠（下方脑切片）就不是这样，只有小分子的红色染料透过脑脊髓液传输得比较快，大分子的绿色染料还是停在从脑膜打入的位置，没什么移动。
无论是老鼠或人类，年纪增长之后脑中的代谢功能都会变差，进而出现神经退化，这是个残酷的事实。先别感叹年华已老，我们可以从现在开始好好睡觉，而且要睡饱。因为内德加博士的实验发现，睡觉时神经胶细胞会变小，让脑脊髓液流通的空隙变大、流速变快，是清理神经网络中坏蛋白质的最佳时机。为了让神经细胞顺利清理废物，每个人都需要有充足的睡眠。
以亨丁顿舞蹈症为模型，发展神经退化疾病药物
了解神经网络之后，下个目标是借由神经退化疾病的动物模型，了解哪些机制会影响发病，借以找出用药的机会。
失智症是老年最常见的神经退化疾病，但成因相当复杂，目前亦无完善的动物模型。而亨丁顿舞蹈症只有一个基因突变就造成疾病，现阶段已经有相当好的动物模型供科学家探讨。
陈仪庄与研究团队从亨丁顿舞蹈症着手研究药物发展，原因是亨丁顿舞蹈症和其他神经退化疾病有类似的病理机制，例如神经细胞都会有坏蛋白质堆积、没办法正常分解的状况。若有药物能促进坏蛋白的分解来治疗亨丁顿舞蹈症，就可进一步探讨，是否也能用于治疗渐冻人或失智症等其他神经疾病。
只是在药物成功开发前，很多人希望专家可以先指点什么食物能让病情好转、什么则会让身体变得更糟？但陈仪庄提醒，神经网络是一套相当复杂的系统，每种食物的功用也很复杂，并非只有单一的作用。大家可以从认识大脑的结构和功能开始，了解如何保护神经网络正常运作。
另外，亨丁顿舞蹈症会透过基因代代遗传，在医疗知识比较落后的地区，人们仍然相信此种病症源于家族受到妖魔附身或诅咒，这是因为了解不够而产生的误会。其实神经退化疾病并不会伤害他人，反而是病人因为无法好好走路、容易跌倒，或是忘了自己有没有吃过饭，造成自身的危险。在药物成功开发前，我们都能做到的，就是建立正确知识，照顾好自己的神经网络，也尽量提供病友及家属协助。
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